Kehidupan awal
Nagamasa lahir di Kastil Odani milik klan Azai. Ayahnya, Azai Hisamasa, adalah seorang pemimpin yang lemah sehingga menjadi taklukan klan Rokkaku di bawah pimpinan Rokkaku Yoshikata. Pada awal tahun 1559, ia dinikahkan dengan seorang gadis dari klan Rokkaku untuk memperkuat persekutuan antara kedua klan. Namun tak lama kemudian ia membatalkan pernikahan ini.
Pertengahan tahun 1560, pasukan Rokkaku menyerang Omi, wilayah Azai sehingga kedua klan ini terlibat dalam perang. Dalam perang ini, Nagamasa menunjukkan kemampuannya sebagai pemimpin yang tangguh, padahal usianya pada waktu itu masih sangat muda. Tahun berikutnya ia berhasil merebut kembali kastil Futo yang sebelumnya diduduki oleh Rokkaku. Bersama ayahnya, ia berhasil mengalahkan klan Rokkaku dalam Pertempuran Norada. Setelah kemenangan ini para pengikut klan Azai menuntut agar Hisamasa mengundurkan diri dan menyerahkan jabatan kepala klan pada putranya, Nagamasa, yang dianggap lebih mampu. Hisamasa akhirnya mengalah, ia menyerahkan kedudukan kepada Nagamasa dan pensiun menghabiskan sisa hidupnya di Kastil Odani. Dengan demikian Nagamasa kini menjadi daimyo klan Azai yang ke-3.
Sebagai penguasa Omi
Setelah menjadi pemimpin, langkah pertamanya adalah menyerang Mino yang dikuasai klan Saito. Klan Rokkaku mengambil kesempatan di tengah kesibukan Nagamasa memerangi Saito dengan mengepung Kastil Sawayama di Omi. Namun Nagamasa segera dapat menyelamatkan kastil itu dengan mengirimkan bala bantuan yang dipimpin Isono Kazumasa. Pada saat yang sama, Oda Nobunaga, penguasa Owari juga sedang melakukan ekspansi ke Mino. Untuk mengakhiri pertikaian yang berlarut-larut, klan Oda dan Azai sepakat untuk menjalin persekutuan, Nobunaga menikahkan adiknya, Oichi, pada Nagamasa tahun 1564. Pernikahan mereka membuahkan seorang putra dan tiga orang putri.
Tahun 1570, Nobunaga yang kedudukannya kini semakin kuat bersekutu dengan Tokugawa Ieyasu dari Mikawa menyerang klan Asakura dari Echizen. Hal ini menjadi dilema bagi Nagamasa, walaupun Nobunaga adalah kakak iparnya, namun Asakura juga adalah sekutu lama dan sahabat bagi klan Azai. Setelah berkonsultasi dengan para bawahannya, akhirnya ia memutuskan untuk membantu Asakura dan menyerang Oda. Nagamasa menyerang garis belakang pasukan Oda dalam Pertempuran Anegawa. Pertempuran sengit pun terjadi antara Azai-Asakura dan Oda-Tokugawa. Pasukan gabungan Azai-Asakura pada akhirnya kalah dan kehilangan jenderal-jenderal terbaiknya seperti Endo Naotsune dan Makara Naotaka. Namun beberapa bulan kemudian mereka berhasil membalas kekalahan mereka dalam pertempuran di Otsu yang merenggut nyawa Oda Nobuharu, adik Nobunaga. Sejak itulah Nobunaga sangat membenci Nagamasa dan bersumpah akan menuntut balas atas pengkhianatannya itu.
Nagamasa selanjutnya bergabung dalam persekutuan anti Oda yang terdiri dari klan-klan yang terancam oleh Nobunaga seperti Asakura, Rokkaku, para biksu militan dari Gunung Hiei, dan shogun Ashikaga Yoshiaki. Berkat persekutuan ini dua kali serangan Nobunaga atas Kastil Odani yaitu tahun 1571 dan 1572 dapat digagalkan. Dengan pertahanan kastil yang dilengkapi senjata api dan perlindungan dari Asakura, Nobunaga tidak berani bertindak gegabah, terlebih dia juga harus menghadapi ancaman dari lawannya yang lain.
Kekalahan yang tragis
Tahun 1573, Takeda Shingen, salah satu musuh besar Nobunaga meninggal sehingga perhatian Nobunaga kini kembali terpusat pada dendam lamanya, Nagamasa. Tahun itu juga Nobunaga memulai serangan ke Omi dengan mengepung Kastil Sawayama yang dijaga oleh Isono Kazumasa. Setelah delapan bulan bertahan, Isono pun akhirnya menyerah. Nagamasa sangat murka dan menghukum mati ibu Isono yang tinggal di Kastil Odani sebagai sandera. Pasukan Oda terus maju menuju Odani setelah sebelumnya menyergap dan menghancurkan pasukan Asakura sebelum mereka berhasil mencapai Odani. Kastil Odani kini terkepung rapat, ayahnya, Hisamasa, melakukan seppuku melihat kehancuran yang sudah di depan mata. Sadar bahwa harapan sudah pupus, Nagamasa memerintahkan istrinya, Oichi, bersama ketiga putrinya kembali ke klan Oda sementara ia sendiri bersama putranya, Manjumaru melakukan seppuku di kastil itu. Menurut sebuah versi cerita, untuk melampiaskan dendamnya, Nobunaga memerintahkan tengkorak Nagamasa dan Asakura Yoshikage dijadikan cawan dan digunakan dalam sebuah jamuan di Kyoto.
Keturunan
Ketiga putri Nagamasa kelak menjadi istri-istri orang terkenal dalam sejarah Jepang, Cha-cha (Yodo Gimi), O-Hatsu dan O-go masing-masing menikah dengan Hideyoshi Toyotomi, Kyôgoku Takatsugu, dan Tokugawa Hidetada
- Yodo Gimi menjadi selir dari Hideyoshi, seorang bawahan Nobunaga yang meneruskan perjuangannya setelah Nobunaga meninggal. Kepadanya, Hideyoshi menganugerahkan kastil Yodo, karena itulah kemudian dia juga dikenal dengan nama Yodo Gimi atau Yodo Dono. Dia melahirkan dua putra bagi Hideyoshi, salah satunya, Toyotomi Hideyori. Belakangan dia bersama Hideyori bunuh diri setelah kekalahannya dalam pertempuran Osaka yang adalah pertempuran terakhir jaman sengoku.
- Putri kedua, O-Hatsu menikah dengan Kyôgoku Takatsugu, bangsawan yang pernah bekerja pada klan Azai. Klan Kyôgoku memihak pada Tokugawa setelah kematian Hideyoshi. O-Hatsu berperan sebagai mediator antara Tokugawa dan kakaknya Yodo Gimi. Walaupun tidak berhasil mendamaikan kedua pihak, dia berhasil menyelamatkan putri Hideyori dengan menjadikannya biarawati setelah kekalahan di Osaka.
- Putri bungsu, O-go menikah dengan shogun Tokugawa yang kedua, Hidetada.